UWAGA ONKOLOGÓW UWAGA

Rak

F. Roila, J. Herrstedt, M. Aapro i in.
Annals of Oncology 21 (suplement 5): v232 - v243, 2010

Wprowadzenie

Pomimo znacznego postępu w ciągu ostatnich 20 lat, wymioty, a zwłaszcza nudności, nadal są dwoma skutkami ubocznymi chemioterapii raka, które powodują największe cierpienie u pacjentów. Pod koniec lat 90. kilka organizacji zawodowych opublikowało zalecenia dotyczące optymalnego zapobiegania wymiotom u pacjentów poddawanych chemioterapii i radioterapii. Następnie, gdy po opublikowaniu pierwszych zaleceń w 1997 r. Pojawiły się nowe dane i nowe leki przeciwwymiotne, przedstawiciele kilku towarzystw onkologicznych spotkali się w 2004 r. W Perugii (Włochy) i zaktualizowali swoje zalecenia dotyczące zapobiegania wymiotom. W dniach 20–21 czerwca 2009 r. Europejskie Towarzystwo Onkologii Medycznej (ESMO) i Międzynarodowe Stowarzyszenie Terapii Wspierającej w Onkologii (MASCC) zorganizowały trzecią konferencję konsensusową w sprawie leków przeciwwymiotnych w Perugii. W tym artykule przedstawiono wyniki tej konferencji..

Metodologia przygotowywania zaleceń opierała się na przeglądzie literatury, który został przeprowadzony przy użyciu bazy danych MEDLINE i innych baz danych (w tym 1 czerwca 2009 r.), A dowody zostały ocenione przez zespół ekspertów, który składał się z 23 specjalistów onkologii. Eksperci reprezentowali 10 różnych krajów z pięciu kontynentów, dlatego uważamy, że ten konsensus jest najdokładniejszy i oparty na dowodach w porównaniu ze wszystkimi istniejącymi.

Emetogenność leków przeciwnowotworowych

Określenie ematogenności leków chemioterapeutycznych jest ważne z co najmniej dwóch ważnych powodów. Po pierwsze, taką klasyfikację można wykorzystać jako podstawę do opracowania zaleceń dotyczących leczenia przeciwwymiotnego. Po drugie, może to umożliwić badaczom klinicznym dokładniejsze określenie wielkości działania przeciwwymiotnego w badaniach oceniających skuteczność leków przeciwwymiotnych. Wcześniej zaproponowano pewną liczbę klasyfikacji, w których leki chemioterapeutyczne były podzielone na poziomy emetogenności (od 3 do 5). Literatura była bardzo ograniczona w dostarczaniu użytecznych informacji do opracowania takich klasyfikacji, ponieważ informacje o wymiotach i nudnościach rejestrowane w większości badań terapeutycznych są bardzo niedokładne, niespójne i ograniczone. Większość klasyfikacji nie rozróżniała różnych rodzajów wymiotów, mianowicie ostrych, opóźnionych i oczekiwanych, a bardzo niewielka liczba klasyfikacji uwzględniała ważne zmienne związane z leczeniem i charakterystyką pacjenta, takie jak dawka leków chemioterapeutycznych, szybkość i droga podawania, płeć, wiek i historia zużycia etanolu.

Ostatnio główne organizacje, które opracowują zalecenia dotyczące stosowania leków przeciwwymiotnych, przyjęły czteropoziomową klasyfikację emetogenności dożylnych leków chemioterapeutycznych (wysoki, umiarkowany, niski i minimalny). Na konferencji konsensusowej w 2009 r. Ta klasyfikacja pozostała niezmieniona i wszyscy zgodzili się z podstawową zasadą, że do opisania poszczególnych leków należy zastosować schemat klasyfikacji wymiotnej, ponieważ potencjalna zmienność kombinacji dawek i tras dla nawet kilku leków chemioterapeutycznych stwarza nie do pokonania trudności w tworzeniu, które każda znacząca klasyfikacja. Jednakże uznano fakt, że często stosowana kombinacja oddzielnie umiarkowanie wymiotnych preparatów cyklofosfamidu i doksorubicyny, która stanowi podstawę wielu schematów leczenia raka piersi, jest szczególnie silną kombinacją wymiotną; właśnie ta kombinacja leków chemioterapeutycznych była najważniejsza w badaniach klinicznych skuteczności terapii przeciwwymiotnej i może wymagać zastosowania bardziej agresywnych schematów terapii przeciwwymiotnej.

Kiedy pojawiły się nowe leki przeciwnowotworowe, dodano je do schematu klasyfikacji emetogenności. Jednak wysiłki te utrudniała ograniczona liczba danych zarejestrowanych podczas opracowywania leku na temat powszechnych skutków toksycznych, takich jak wymioty, oraz nieuregulowane stosowanie profilaktycznych środków przeciwwymiotnych podczas opracowywania leku przeciwnowotworowego; w takim przypadku leki przeciwwymiotne stosuje się nawet przed konkretnym ustaleniem emetogenności leku. Dlatego klasyfikacja nowych leków przeciwnowotworowych w pewnym stopniu zależy od opinii eksperta i syntezy różnych ograniczonych źródeł danych; pozwala to na osiągnięcie pewnego konsensusu, ale ogranicza zaufanie do wyciągniętych wniosków z powodu niskiej jakości danych źródłowych. Tabela 1 przedstawia konsensusową klasyfikację wymiotną powszechnie stosowanych dożylnych leków przeciwnowotworowych. Po 2004 r. Do klasyfikacji dodano wiele nowych leków, a miejsce niektórych leków ponownie przekwalifikowano na podstawie dodatkowych danych..

Tabela 1. Potencjał wymiotny dożylnych leków przeciwnowotworowych

Stopień wymiotności
(częstość wymiotów)
Narkotyk
Wysoka (> 90%)Cisplatyna
Mechloretamina
Streptozotocyna
Cyklofosfamid ≥1500 mg / m2
Karmustin
Dakarbazyna
Umiarkowany (30–90%)Oksaliplatyna
Cytarabina> 1 mg / m2
Karboplatyna
Ifosfamid
Cyklofosfamid 2
Doksorubicyna
Daunorubicyna
Epirubicyna
Idarubicyna
Irinotekan
Azacytydyna
Bendamustyna
Klofarabin
Alemtuzumab
Niski (10-30%)Paklitaksel
Docetaksel
Mitoksantron
Liposom chlorowodorku doksorubicyny
Ixabepilon
Topotekan
Etopozyd
Pemetreksed
Metotreksat
Mitomycyna
Gemcytabina
Cytarabina ≤ 1000 mg / m2
5-fluorouracyl
Thamesirolimus
Bortezomib
Cetuksymab
Trastuzumab
Panitumumab
Tsatumaxumab
Minimum (a

Stopień wymiotowania (występowanie wymiotów)Narkotyk
Wysoka (> 90%)Heksametylomelamina
Prokarbazyna
Umiarkowany (30–90%)Cyklofosfamid
Temozolomid
Winorelbina
Imatinib
Niski (10-30%)Kapecytabina
Tegafur uracyl
Fludarabina
Etopozyd
Sunitynib
Ewerolimus
Lapatynib
Lenalidomid
Talidomid
Minimalne (względnie wymiotne ryzyko doustnego przyjmowania leków jest wysoce niepewne..

Zapobieganie ostrym nudnościom i wymiotom wywołanym przez wysoce wymiotną chemioterapię

Przed wprowadzeniem aprepitantu do praktyki klinicznej kombinacja antagonisty 5-HT była leczeniem z wyboru w celu zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom u pacjentów otrzymujących cisplatynę3) receptory i deksametazon.

Aprepitant jest silnym i selektywnym antagonistą receptora neurokininy-1 (NK1), a lek ten wykazywał aktywność przeciwwymiotną, gdy został dodany do antagonisty 5-HT3) receptory i deksametazon w kilku badaniach fazy II z podwójnie ślepą próbą.

Następnie opublikowano wyniki dwóch badań fazy III o identycznym schemacie, w których porównywano standardową terapię (ondansetron 32 mg plus deksametazon 20 mg pierwszego dnia, następnie deksametazon 8 mg 2 razy dziennie przez 2-4 dni wraz z ondansetronem w dawce 32 mg) z leczeniem deksametazonem 12 mg plus aprepitant 125 mg pierwszego dnia, następnie deksametazon w dawce 8 mg dziennie przez 2–4 dni i aprepitant w dawce 80 mg drugiego i trzeciego dnia. W trzecim badaniu zastosowano ten sam plan, ale leczenie ondansetronem kontynuowano w oddziale kontrolnym przez 2–4 dni w dawce doustnej 8 mg dwa razy dziennie. Dawka deksametazonu została zmniejszona w gałęziach aprepitantu, ponieważ badanie farmakokinetyczne wykazało, że aprepitant zwiększa stężenie deksametazonu w osoczu, powodując około 2-krotny wzrost AUC (AUC). Chociaż różnice w ekspozycji na deksametazon mogłyby teoretycznie wprowadzić w błąd interpretację skuteczności aprepitantu, dawka doustnego deksametazonu została zmniejszona o 40-50% w gałęziach aprepitantu.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badań była całkowita odpowiedź na leczenie (brak wymiotów, środki przeciwwymiotne nie były stosowane) przez 5 dni okresu badania. We wszystkich trzech badaniach odsetek całkowitej odpowiedzi na leczenie był znacząco wyższy przy zastosowaniu aprepitantu (73% w porównaniu do 52%, Pa

WysokiWysokijaI
AprepitantDoustnie: 125 mgWysokiWysokijaI
Pharasopreventiv: 115 mgWysokiUmiarkowanyIII

20 mg, jeśli aprepitant nie jest dostępny. Jeśli deksametazon nie jest dostępny, istnieją ograniczone dowody sugerujące, że ten lek można zastąpić prednizonem lub metyloprednizolonem, ale odpowiednio w 7 i 5 razy wyższych dawkach.

Tabela 4. Leki przeciwwymiotne do zapobiegania ostrym wymiotom wywołanym przez łagodną wymiotującą chemioterapię u dorosłych

Leki przeciwwymiotnePojedyncza dzienna dawka przepisana przed chemioterapiąMasccESMO
Poziom konsensusuPoziom zaufaniaPoziom dowodówKlasa rekomendacji
Antagoniści receptora 5-HT3)
OndansetronDoustnie: 16 mg (8 mg 2 razy dziennie)
iv: 8 mg lub 0,15 mg / kg
Wysoki
Wysoki
Wysoki
Umiarkowany
ja
III
I
W
GranisetronDoustnie: 2 mg
iv: 1 mg lub 0,01 mg / kg
Wysoki
Wysoki
Wysoki
Wysoki
ja
ja
I
I
TropisetronDoustnie: 5 mg
iv: 5 mg
Wysoki
Wysoki
Niska
Umiarkowany
III
III
W
W
DolasetronDoustnie: 100 mg
iv: 100 mg lub 1,8 mg / kg
Wysoki
Wysoki
Umiarkowany
Umiarkowany
II
II
I
I
PalonosetronI / O: 0,25 mg
Doustnie: 0,5 mg
Wysoki
Wysoki
Wysoki
Umiarkowany
ja
II
I
I
DeksametazonDoustnie lub dożylnie: 8 mg aWysokiUmiarkowanyIII
AprepitantDoustnie: 125 mgWysokiUmiarkowanyIII
PharasopreventI / O: 115 mgWysokiUmiarkowanyIII

a jeśli deksametazon nie jest dostępny, istnieją ograniczone dowody sugerujące, że ten lek można zastąpić prednizonem lub metyloprednizolonem, ale odpowiednio w 7 i 5 razy wyższych dawkach.

W odniesieniu do dawki deksametazonu zaleca się stosowanie pojedynczej dawki 20 mg przed chemioterapią, a niniejsze zalecenie opiera się na obserwacji, że dawka 20 mg ma najwyższą skuteczność i nie było różnic w częstości występowania działań niepożądanych między różnymi badanymi dawkami. Jak wcześniej wspomniano, w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu z aprepitantem dawkę deksametazonu należy zmniejszyć do 12 mg.

W odniesieniu do stosowania aprepitantu w zapobieganiu ostrym wymiotom wywołanym chemioterapią cisplatyną w randomizowanym badaniu oceniano dawki doustne od 40 do 375 mg, które zostały przepisane przed chemioterapią. Stwierdzono, że pojedyncza dawka doustna 125 mg ma najlepszy stosunek korzyści do ryzyka. Tę dawkę 125 mg zastosowano w randomizowanym badaniu porównawczym aprepitantu III fazy.

Ostatnio fosaprepitant, rozpuszczalny w wodzie prolek aprepitantu, został zatwierdzony do stosowania klinicznego. Po podaniu dożylnym ten prolek zmienia się w aprepitant w ciągu 30 minut. Dawka 115 mg fosaprepitantu była biorównoważna przy ocenie dawki AUC (AUC) wynoszącej 125 mg aprepitantu, a fosaprepitant może być stosowany jako pozajelitowa alternatywa dla aprepitantu w pierwszym dniu 3-dniowego doustnego podawania aprepitantu. W czasie konferencji konsensusowej (czerwiec 2009 r.) W żadnym badaniu klinicznym nie porównywano skuteczności dożylnego supresora fosforu z doustnym aprepitantem. Zaktualizowane zalecenia ESMO / MASCC dotyczące zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią przedstawiono w tabeli 5..

Tabela 5. Wymioty wywołane chemioterapią: poziomy ryzyka wymiotnego i nowe zalecenia MASCC i ESMO

Poziom ryzykaChemoterapiaZalecenia przeciwwymiotnePoziom pewności naukowej / poziom konsensusu (MASCC)Poziom dowodów / klasa zaleceń (ESMO)
Wysoka (> 90%)Cisplatyna lub inna wysoce emetogenna chemioterapia (patrz tabele 1 i 2)Dzień 1: antagonista receptora 5-HT3 + DEC + (foz) aprepitant
2. - 3. dzień: DEC + aprepitant
4 dzień: DEC
Wysoki / wysoki
Wysoka / umiarkowana
Wysoka / umiarkowana
I / A
II / A
Umiarkowany (30–90%)AC
Umiarkowanie wymiotna chemioterapia (inna niż AC) (patrz tabele 1 i 2)
1. dzień: antagonista receptora 5-HT3 + DEC + (foz) aprepitant a
2-3 dzień: aprepitant
1. dzień: palonosetron + DEC
2-3 dzień: DEC
Wysoki / wysoki
Umiarkowane / umiarkowane
Umiarkowane / umiarkowane
Umiarkowane / umiarkowane
I / A
II / B
II / B
II / B
Niska
(10–30%)
Zobacz tabele 1 i 2Pierwszy dzień: antagonista receptora DEC lub 5-HT3) oba receptory opaminy
2-3 dzień: bez rutynowej profilaktyki
Nie ma pewności /
Umiarkowany
II / B
III, IV / D
Minimalna aprepitant (a (phos)): dożylnie lub doustnie postać antagonisty receptora NK1.

Dawki pierwszego dnia, patrz tabele 3 i 4. Dawka aprepitantu drugiego i trzeciego dnia wynosi 80 mg. Optymalny czas trwania leczenia i dawka deksametazonu w odroczonej fazie nie zostały określone.

Jeśli nie jest dostępny żaden antagonista receptora NK1 do stosowania w chemioterapii z AC należy preferować antagonistę receptora 5-HT3) palonosetron.

Zapobieganie opóźnionym nudnościom i wymiotom wywołanym przez wysoce wymiotną chemioterapię

Nudności i wymioty, które rozwijają się ponad 24 godziny po wyznaczeniu chemioterapii, otrzymały arbitralnie termin opóźnione nudności i wymioty. Zidentyfikowano kilka czynników predykcyjnych rozwoju opóźnionych nudności i wymiotów. Ale najważniejszym czynnikiem jest obecność lub brak ostrych nudności i wymiotów. Około dwa razy większa niż liczba pacjentów, którzy doświadczyli wymiotów w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu cisplatyny, wystąpiły również opóźnione wymioty w porównaniu z pacjentami, którzy nie mieli ostrych wymiotów. Inne czynniki prognostyczne obejmują ochronę przed nudnościami i wymiotami podczas poprzednich cykli chemioterapii, dawkę cisplatyny, płeć i wiek.

Wszystkim pacjentom leczonym cisplatyną należy podawać leki przeciwwymiotne, aby zapobiec opóźnionym nudnościom i wymiotom..

Skuteczność aprepitantu w zapobieganiu opóźnionym wymiotom została oceniona w trzech badaniach z podwójnie ślepą próbą, które wcześniej omówiono. Podczas fazy opóźnionej (2–5 dni) wskaźniki pełnej odpowiedzi na leczenie w gałęziach aprepitantu i standardowego leczenia w trzech badaniach wyniosły odpowiednio 75%, 68% i 74%, w porównaniu z 56%, 47% i 63%. Jeśli weźmiemy pod uwagę różne schematy leczenia przeciwwymiotnego stosowane w ostrej profilaktyce, powstaje logiczne pytanie, czy zasadniczy składnik poprawy skuteczności w fazie opóźnionej w gałęziach, w których zastosowano aprepitant, był konsekwencją wpływu różnic we wskaźnikach kontroli wymiotów w pierwszym dniu. Następnie przeprowadzono analizę połączonych danych uzyskanych w dwóch z tych badań fazy III i wskazał on, że aprepitant zapewnia ochronę przed opóźnionymi wymiotami, niezależnie od odpowiedzi na leczenie w fazie ostrej. Wśród pacjentów, którzy doświadczyli ostrych wymiotów, odsetek pacjentów z opóźnionymi wymiotami wynosił odpowiednio 85% i 68%, w gałęzi kontrolnej i aprepitancie. A wśród pacjentów, którzy nie mieli ostrych wymiotów, odsetek pacjentów z opóźnionymi wymiotami wynosił odpowiednio 33% i 17% w gałęziach kontrolnych i aprepitant.

Po opublikowaniu ostatnich badań nad casopitantem pojawiły się pewne pytania dotyczące skuteczności antagonistów receptora NK.1, powołany 2 i 3 dnia po rozpoczęciu chemioterapii cisplatyną. Badania drugiej i trzeciej fazy wykazały podobną skuteczność casapitant, gdy lek ten był przepisywany tylko pierwszego dnia lub przez następne trzy dni.

Dlatego zalecenie grupy ekspertów jest takie, że biorąc pod uwagę zależność opóźnionych nudności i wymiotów od wczesnej reakcji na mianowanie środków przeciwwymiotnych, konieczne jest przepisanie optymalnego zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom. U pacjentów otrzymujących cisplatynę, którzy stosują połączenie aprepitantu, antagonisty receptora 5-HT, w celu zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom3) i deksametazon, prawdopodobnie kombinacja deksametazonu i aprepitantu, zapobiegnie opóźnionym nudnościom i wymiotom, ponieważ ta kombinacja ma zalety w porównaniu z samym deksametazonem [wysoki, umiarkowany] [dowód na poziomie II; klasa zaleceń A].

Do chwili obecnej żadne z badań nie porównywało tego schematu zapobiegania opóźnionym wymiotom z poprzednimi standardowymi schematami leczenia (deksametazon w połączeniu z metoklopramidem lub antagonistą receptora 5-HT3)).

Po przeanalizowaniu wyników randomizowanych badań porównujących antagonistę receptora 5-HT3) plus deksametazon z samym deksametazonem pod względem skuteczności zapobiegania opóźnionym wymiotom wywołanym cisplatyną, kilku ekspertów nie widziało potrzeby rozpoczęcia badania w celu formalnego porównania poprzedniego standardowego deksametazonu z antagonistą receptora 5-HT3) z kombinacją deksametazonu i aprepitantu. Pozostaje jednak pytanie, czy konieczne jest porównanie metoklopramidu z deksametazonem z aprepitantem i deksametazonem. Tylko w badaniu klinicznym, w którym wszyscy pacjenci otrzymują ten sam schemat przeciwwymiotny w celu zapobiegania ostrym wymiotom, możemy ostatecznie ocenić względną skuteczność tych dwóch schematów w zapobieganiu opóźnionym nudnościom i wymiotom..

Nie opublikowano badań oceniających optymalną dawkę deksametazonu w zapobieganiu opóźnionym nudnościom i wymiotom wywołanym przez cisplatynę. Aprepitant należy stosować w pojedynczej dawce doustnej 80 mg 2 i 3 dnia po podaniu cisplatyny.

Zapobieganie ostrym nudnościom i wymiotom wywołanym przez umiarkowanie wymiotną chemioterapię

W 2004 r. Na konferencji w sprawie leków przeciwwymiotnych (Perugia) przyjęto konsensusowe zalecenie dla pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanej wymiotności w odniesieniu do stosowania kombinacji antagonisty receptora 5-HT3) plus deksametazon jako standardowe zapobieganie wymiotom. Jedyny wyjątek stanowiło połączenie antracykliny z cyklofosfamidem i zalecono dodanie aprepitantu na podstawie badania obejmującego 866 pacjentów z rakiem piersi. Nowe badania opublikowane po tej konferencji dostarczają dodatkowych informacji na temat roli palonosetronu i antagonistów receptora NK.1 w takiej sytuacji klinicznej.

We wcześniejszych badaniach z podwójnie ślepą próbą dwie różne dawki palonosetronu (0,25 i 0,75 mg iv) porównywano z ondansetronem i dolasetronem. W tych badaniach obie dawki palonosetronu wykazywały brak aktywności odpowiednio dla ondansetronu i dolasetronu. Dawka 0,25 mg palonosetronu wykazała swoje zalety w porównaniu z ondansetronem i dolasetronem w ocenie kilku drugorzędnych parametrów, ale antagonistów receptora 5-HT3) nie były przepisywane zgodnie z zaleceniami (deksametazon nie był przepisywany w celu zapobiegania ostrym wymiotom, a zapobieganie opóźnionym wymiotom nie było przepisywane). W nowszym badaniu z podwójnie ślepą próbą, w którym uczestniczyło 1114 pacjentów, którzy otrzymywali cisplatynę lub kombinację antracykliny z cyklofosfamidem, porównywano pojedyncze dawki palonosetronu i granisetronu, przy czym oba leki były łączone z deksametazonem i podawane w dniach 1-3. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie był podobny przez pierwsze 24 godziny, ale palonosetron miał znaczącą przewagę po 2–5 dniach i 1–5 dniach.

W odniesieniu do antagonistów receptora NK1, po konferencji w 2004 r. opublikowano wyniki kilku badań, które objęły pacjentów otrzymujących chemioterapię umiarkowanie wymiotną. W badaniu oceniającym dodanie aprepitantu do antagonisty receptora 5-HT3) i deksametazon u pacjentów z rakiem piersi leczonych schematem antracyklina-cyklofosfamid nie wykazał korzyści działania antagonisty receptora NK1. Biorąc jednak pod uwagę małą liczebność próby, badanie to miało niewystarczającą moc statystyczną..

W niedawnym dużym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu fazy III z podziałem na płeć, w którym udział wzięło 848 pacjentów, którzy otrzymywali różne schematy umiarkowanie wymiotnej chemioterapii (cyklofosfamid antracykliny lub inny) dla różnych rodzajów guzów, wykazano zalety potrójnego pułku z aprepitantem w porównaniu ze schematem kontrolnym ondansetron plus deksametazon. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, którzy nie zgłaszali wymiotów 5 dni po rozpoczęciu chemioterapii. Znacznie wyższy odsetek pacjentów w grupie aprepitantu nie zgłaszał wymiotów w porównaniu z grupą kontrolną: 72,6% w porównaniu z 62,1%. Ponadto, w analizie faz ostrych i opóźnionych, znacznie więcej pacjentów w grupie aprepitantu nie zgłaszało wymiotów w porównaniu z grupą kontrolną (92% w porównaniu z 83,7% i 77,9% w porównaniu z 66,8%). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była ogólna odpowiedź na leczenie (brak epizodów wymiotów i brak recepty na leczenie przeciwwymiotne) przez 5 dni po rozpoczęciu chemioterapii. Znacząco więcej pacjentów w grupie aprepitantu zgłosiło całkowitą odpowiedź na leczenie w porównaniu z grupą kontrolną (68,7% w porównaniu z 56,3%). Ponadto znacznie więcej pacjentów w grupie aprepitantu zgłosiło całkowitą odpowiedź na leczenie w porównaniu z grupą kontrolną w fazie ostrej i opóźnionej jednocześnie (89,2% w porównaniu z 80,3% i 70,8% w porównaniu z 60, 9%). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych. Badanie to potwierdza i wzmacnia wyniki uzyskane w badaniu III fazy umiarkowanie wymiotnej chemioterapii u pacjentów z rakiem piersi leczonych chemioterapią (schemat antracyklin + cyklofosfamid).

Ostatnio casapitant oceniano w badaniu metodą podwójnie ślepej próby, stosując różne dawki badania fazy II, w którym uczestniczyło 719 pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię o umiarkowanym działaniu wymiotnym. Dodanie kasopitantu do ondansetronu i deksametazonu w dawkach 50, 100 i 150 mg, które były podawane doustnie w dniach 1-3, znacznie zmniejszyło częstość wymiotów przez 1-5 dni (całkowita odpowiedź na leczenie odpowiednio u 81%, 79%, 85) % pacjentów w porównaniu z 70% w przypadku stosowania samego ondansetronu i samego deksametazonu). W tym badaniu istniała dodatkowa gałąź, w której doustny casapitant w dawce 150 mg zastosowano w 1. dniu, a pełną odpowiedź na leczenie uzyskano u 80% pacjentów.

Następnie przeprowadzono badanie III fazy, w którym wzięło udział 1933 pacjentów z rakiem piersi, którym przepisano chemioterapię w skojarzeniu z antracykliną-cyklofosfamidem. Wszyscy pacjenci otrzymywali deksametazon w dawce 8 mg dożylnie pierwszego dnia i doustny ondansetron w dawce 8 mg dwa razy dziennie przez 1-3 dni. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy kontrolnej (placebo), gałęzi z pojedynczą doustną dawką casapitant (150 mg w dniu 1), gałęzi z doustnym podawaniem kaspopantu przez 3 dni (150 mg w dniu 1 i 50 mg w dniu 2 i 3 dzień) lub gałąź dożylnie / doustnie doustnego kasapitantu przez 3 dni (90 mg dożylnie pierwszego dnia i 50 mg doustnie drugiego i trzeciego dnia). Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali całkowitą odpowiedź na leczenie w ciągu pierwszych 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Znacznie większy odsetek pacjentów w branży pojedynczej doustnej dawki casapitant, doustnego casopitant przez 3 dni i iv doustnego casapitant przez 3 dni osiągnął całkowitą odpowiedź na leczenie (odpowiednio 73%, 73% i 74%, w porównaniu do 59% w grupie kontrolnej gałęzie). W ciągu pierwszych 24 godzin nie było różnic w liczbie pacjentów, którzy uzyskali całkowitą odpowiedź na leczenie. Badanie nie wykazało zmniejszenia odsetka pacjentów z nudnościami w gałęziach, w których przepisano kasapopant..

Podsumowując, możemy powiedzieć, że w celu zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom wywołanym przez łagodną wymiotną chemioterapię (z wyjątkiem kombinacji antracykliny-cyklofosfamidu), połączenie palonosetronu z deksametazonem [Umiarkowane, Umiarkowane] [Dowód poziomu II jest zalecany jako standardowa profilaktyka] klasa zaleceń B]. Kobiety otrzymujące kombinację antracykliny i cyklofosfamidu mają szczególnie wysokie ryzyko nudności i wymiotów. W celu zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom u takich pacjentów zaleca się stosowanie trzech leków, w tym pojedynczych dawek antagonisty receptora 5-HT3), deksametazon i aprepitant, które są przepisywane przed chemioterapią [High, High] [I poziom dowodów; klasa zaleceń A]. Jeśli aprepitant nie jest dostępny, kobietom otrzymującym kombinację antracykliny i cyklofosfamidu należy podać przeciwwymiotne połączenie palonosetronu z deksametazonem [Umiarkowane, Umiarkowane] [dowody poziomu II; klasa zaleceń B].

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w tolerancji między różnymi antagonistami receptora 5-HT.3), stosowany w celu zapobiegania ostrym wymiotom wywołanym przez łagodną wymiotującą chemioterapię. Ponadto nie ma różnic w skuteczności doustnego lub dożylnego podawania antagonistów receptora 5-HT3). Optymalne dawki i schematy leczenia przeciwwymiotnego przedstawiono w tabeli 4.

Zapobieganie opóźnionym nudnościom i wymiotom wywołanym przez umiarkowanie wymiotną chemioterapię

Opublikowano wyniki kilku badań porównawczych, w których ondansetron, dolasetron lub doustny deksametazon wykazały swoją przewagę nad placebo lub brak leczenia w celu zapobiegania opóźnionym nudnościom i wymiotom wywołanym przez łagodną wymiotującą chemioterapię. Niestety wszystkie te badania miały wady metodologiczne. W rezultacie włoska grupa badająca terapię przeciwwymiotną oceniła rolę samego deksametazonu lub kombinacji tego leku z ondansetronem przez 2–5 dni u 618 pacjentów, którzy nie mieli wymiotów i nudności w ciągu pierwszych 24 godzin lub nudności. Ci pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy placebo, deksametazonu lub deksametazonu plus ondansetron. Deksametazon wykazał statystycznie znaczącą przewagę nad placebo pod względem odsetka pacjentów, którzy nie mieli opóźnionych wymiotów lub umiarkowanych lub ciężkich nudności (87% w porównaniu z 77%), podczas gdy połączenie deksametazonu i ondansetronu nie miało znaczących korzyści w porównaniu z samym deksametazonem (92% w porównaniu z 87%), ale wywoływał bardziej wyraźne zaparcia.

W grupie pacjentów, którzy doświadczyli wymiotów lub umiarkowanych lub ciężkich nudności w 1. dniu, pomimo optymalnej ostrej profilaktyki przeciwwymiotnej, ondansetron plus deksametazon porównano z samym deksametazonem u 87 pacjentów. Pod względem liczbowym połączenie wykazało przewagę nad samym deksametazonem, ale różnice nie były statystycznie istotne (41% w porównaniu do 23%). Mała wielkość próby może ograniczyć zdolność do wykrywania klinicznie istotnych różnic w tej podgrupie pacjentów.

Dlatego grupa ekspertów zaleca, aby u pacjentów otrzymujących chemioterapię umiarkowanie wymiotną, u których wiadomo, że wiąże się to ze znacznym występowaniem opóźnionych nudności i wymiotów, należy zastosować profilaktykę przeciwwymiotną w przypadku opóźnionych wymiotów [Wysoki, Wysoki] [I poziom dowodów; klasa zaleceń A].

U pacjentów otrzymujących chemioterapię z umiarkowanym ryzykiem wymiotowania, która nie obejmuje antracykliny i cyklofosfamidu, jeśli zalecany jest palonosetron, preferowaną profilaktyką opóźnionych nudności i wymiotów jest deksametazon doustny przez wiele dni [Umiarkowany, Umiarkowany] [Dowód na poziomie II; klasa zaleceń B].

Po opublikowaniu badania Warr eksperci uważają, że aprepitant ma przewagę nad antagonistą receptora 5-HT3) dotycząca zapobiegania opóźnionym wymiotom wywołanym przez łagodną wymiotującą chemioterapię u pacjentów z rakiem piersi otrzymujących kombinację antracykliny i cyklofosfamidu, a także przeciwwymiotną kombinację aprepitantu, antagonisty receptora 5-HT3) i deksametazon do zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom. Dlatego grupa ekspertów zaktualizowała zalecenie, stwierdzając, że tacy pacjenci powinni stosować aprepitant [umiarkowany, umiarkowany] w celu zapobiegania opóźnionym nudnościom i wymiotom [dowody poziomu II; klasa zaleceń A] (tabela 5). Należy podkreślić, że w tej chwili nie wiadomo, czy deksametazon jest tak samo skuteczny jak aprepitant, czy też połączenie aprepitantu z deksametazonem przyniesie korzyści.

Nie określono optymalnego czasu trwania leczenia i dawki deksametazonu. Aprepitant stosuje się w dawce doustnej 80 mg drugiego i trzeciego dnia (tabela 4).

Zapobieganie nudnościom i wymiotom wywołanym przez wielodniową chemioterapię cisplatyną

Przeprowadzono tylko kilka małych badań z zastosowaniem tego rodzaju chemioterapii. Wykazano dożylne połączenie antagonisty receptora 5-HT3) plus deksametazon indukuje całkowitą ochronę przed wymiotami u około 55–83% pacjentów w ciągu 3–5 dni podawania cisplatyny, a ta kombinacja wykazuje zalety w porównaniu z dożylnym metoklopramidem w dużej dawce z deksametazonem, alizaprydem z deksametazonem i tylko antagonistą receptora 5-HT3).

Jeśli zastosujesz kombinację antagonisty receptora 5-HT3) plus deksametazon, wówczas pacjenci otrzymujący cisplatynę z powodu raka jąder przez 5 kolejnych dni nie odczuwają nudności i wymiotów w ciągu pierwszych 3 dni chemioterapii lub mają jedynie niewielkie nudności. Najbardziej wyraźne nudności obserwuje się 4 i 5 dnia, a także 6, 7 i 8 dnia. Nie wiadomo, czy jest to przejaw opóźnionych nudności od pierwszego i drugiego dnia. W przypadku wielodniowych kursów cisplatyny należy stosować strategie zapobiegające opóźnionym nudnościom i wymiotom podobne do tych stosowanych z cisplatyną w postaci jednodniowej dużej dawki..

U pacjentów otrzymujących wielodniowy cykl cisplatyny należy zastosować antagonistę receptora 5-HT.3) plus deksametazon do zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom oraz deksametazon do zapobiegania opóźnionym nudnościom i wymiotom [wysoki, wysoki] [II poziom dowodów; klasa zaleceń A].

Optymalna dawka antagonisty receptora 5-HT3) i deksametazon nie został jeszcze zidentyfikowany. Należy podkreślić, że dawka deksametazonu 20 mg, którą stosuje się każdego dnia chemioterapii, jest weryfikowana tylko u pacjentów otrzymujących chemioterapię na bazie cisplatyny w postaci wyższej dawki jednodniowej (≥50 mg / m2). Nie wiadomo, czy mniejsza dawka podana w ciągu 1–5 dni (próba zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych) będzie równie skuteczna jak dawka 20 mg. Nie przeprowadzono randomizowanych badań porównujących stosowanie aprepitantu i antagonisty receptora 5-HT3) plus deksametazon w schemacie antagonisty receptora 5-HT3) plus deksametazon. Dlatego możliwa rola antagonistów receptora NK1 w takiej sytuacji klinicznej pozostaje niepewny.

Zapobieganie ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią o niskim lub minimalnym potencjale wymiotnym

W przypadku pacjentów otrzymujących chemioterapię o niskim lub minimalnym potencjale wymiotnym niewiele jest dowodów z badań klinicznych, które przemawiałyby za wyborem konkretnego schematu leczenia przeciwwymiotnego lub nawet stosowaniem jakiegokolwiek leczenia przeciwwymiotnego. W rzeczywistości trudno jest zidentyfikować pacjentów w tych podgrupach, którzy są narażeni na ryzyko wystąpienia nudności i wymiotów..

Ponadto dokładna ocena stopnia nudności i / lub wymiotów wywołanych przez te leki nie została dobrze udokumentowana, a brak jest prospektywnych badań, które jednoznacznie określają częstotliwość i nasilenie nudności i wymiotów wywoływanych przez każdy lek..

Jednak grupa ekspertów zaleca, aby pacjenci, u których w przeszłości nie występowały nudności i wymioty, i którzy otrzymują chemioterapię o niskim potencjale wymiotnym w postaci naprzemiennego schematu, powinni otrzymać leczenie profilaktyczne jednym lekiem przeciwwymiotnym, takim jak deksametazon, antagonista receptora 5-HT3) lub antagonista receptora dopaminy.

Pacjentom, którym przepisano chemioterapię o minimalnej wymiotowaniu i którzy nie mieli nudności lub wymiotów w wywiadzie, nie należy rutynowo przepisywać leków przeciwwymiotnych przed cyklem chemioterapii..

Podsumowując, grupa ekspertów nie zaleca przepisywania leczenia profilaktycznego, aby zapobiec opóźnionym wymiotom wywołanym chemioterapią o niskim lub minimalnym potencjale wymiotnym. W tych dwóch ostatnich stanach, jeśli w kolejnych cyklach wystąpią nudności i wymioty, można zastosować monoterapię jednym z leków przeciwwymiotnych..

Ogniotrwałe nudności i wymioty oraz ratująca życie terapia przeciwwymiotna

Leki przeciwwymiotne są najskuteczniejsze, gdy są stosowane profilaktycznie, ponieważ stopniowe zwiększanie wymiotów jest znacznie trudniejsze do zatrzymania, aw tym przypadku dodatkowy składnik spodziewanych nudności i wymiotów pojawia się w przyszłych cyklach chemioterapii. Dlatego zaleca się stosowanie najskuteczniejszych leków przeciwwymiotnych jako pierwszej linii terapii, a nie trzymanie bardziej skutecznych leków przeciwwymiotnych do ich dalszego stosowania w przypadku nudności i wymiotów.

Brak jasnych definicji terminów „ratująca życie terapia przeciwwymiotna” i „oporne wymioty”. Ratunkowe leczenie przeciwwymiotne zwykle oznacza sytuację, w której pacjentowi przepisuje się środki przeciwwymiotne w przypadku nagłych wymiotów. Nie ma randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą, które badałyby leki przeciwwymiotne w takiej sytuacji klinicznej..

W kilku badaniach klinicznych zbadano pacjentów z opornymi na wymioty wymiotami, które definiuje się jako obecność wymiotów podczas poprzednich cykli chemioterapii, ale brak wymiotów przed następnym cyklem chemioterapii. W tej sytuacji zastosowano różne podejścia, w tym przejście na innego antagonistę receptora 5-HT3) lub dodanie leku z innej grupy, na przykład antagonisty dopaminy lub benzodiazepiny.

W dwóch randomizowanych badaniach metopimazyna poprawiała skuteczność ondansetronu, a także kombinacji ondansetronu z metyloprednizolonem. Ponadto można rozważyć dodatkowe interwencje farmakologiczne, takie jak stosowanie kannabinoidów i olanzapiny, które działają na różne receptory dopaminergiczne, serotonergiczne, muskarynowe i histaminowe, a także akupunkturę. Niedawno w niektórych badaniach udokumentowano aktywność przeciwwymiotną antagonistów receptora NK.1 u pacjentów, u których nie uzyskano pełnej ochrony przed wymiotami podczas leczenia ich tylko deksametazonem i antagonistą receptora serotoninowego.

Zapobieganie spodziewanym nudnościom i wymiotom

Większość ekspertów uważa, że ​​oczekiwane nudności i wymioty są wyuczoną reakcją pacjenta na chemioterapię i rozwijają się u około 20% pacjentów w czwartym cyklu chemioterapii. Nowsze badania wykazały, że częstość oczekiwanych nudności i wymiotów jest znacznie mniejsza niż obserwowana w starszych badaniach, w których stosowano mniej zadowalające profilaktyczne środki przeciwwymiotne (a

Poziom ryzykaObszar napromieniowanyZalecenia przeciwwymiotnePoziom pewności naukowej / poziom konsensusu (MASCC)Poziom dowodów / klasa zaleceń (ESMO)
Wysoka (> 90%)Naświetlanie całego ciała, naświetlanie wszystkich węzłów chłonnychProfilaktyka antagonisty receptora 5-HT3) + DECHigh / high (aby dodać DEC: umiarkowany / wysoki)II / B (dla dodania DEC: III / C)
Umiarkowany (60–90%)Brzuch, napromienianie połowy ciała, napromieniowanie górnej połowy ciałaProfilaktyka antagonisty receptora 5-HT3) + DEC (do wyboru lekarza)High / high (aby dodać DEC: umiarkowany / wysoki)II / A (aby dodać DEC: II / B)
Niska (30–60%)Czaszka, strefa czaszkowo-rdzeniowa, głowa i szyja, dolna klatka piersiowa, miednicaAntagonista receptora 5-HT lub leczenie ratunkowe3) + DECUmiarkowany / wysoki (w przypadku terapii ratunkowej: niski / wysoki)III / B (dla terapii ratunkowej: IV / C)
Minimum (a Przy jednoczesnej radiochemioterapii profilaktyka przeciwwymiotna jest przeprowadzana zgodnie z zaleceniami chemioterapii (dla odpowiedniej kategorii ryzyka), z wyjątkiem przypadków, w których ryzyko wymiotów jest większe w przypadku radioterapii niż w przypadku chemioterapii.

Zastosowanie leków przeciwwymiotnych u dzieci otrzymujących chemioterapię przeciwnowotworową

U dzieci przeprowadzono tylko kilka badań dotyczących zapobiegania wymiotom wywołanym chemioterapią i niewłaściwe jest zakładanie, że wszystkie wyniki uzyskane u dorosłych można bezpośrednio zastosować u dzieci, ponieważ w tym drugim przypadku metabolizm i skutki uboczne leków mogą się różnić.

Ogólnie metoklopramid, fenotiazyny i kannabinoidy wykazywały jedynie umiarkowaną skuteczność i wyraźne działania niepożądane, z których najbardziej charakterystycznymi były wyraźna sedacja i reakcje pozapiramidowe. Ondansetron i granisetron wykazały swoją przewagę nad chlorpromazyną, dimenhydratem i kombinacją metoklopramidu z deksametazonem i były mniej toksyczne. Podobnie jak w populacji dorosłych pacjentów, dla kombinacji antagonisty receptora 5-HT3) Wykazano, że deksametazon jest bardziej skuteczny niż stosowanie samego antagonisty receptora 5-HT.3). Dlatego wszyscy pacjenci pediatryczni otrzymujący chemioterapię o wysokim lub umiarkowanym potencjale wymiotnym powinni otrzymać profilaktyczną terapię przeciwwymiotną z antagonistą receptora 5-HT.3) w połączeniu z deksametazonem [umiarkowany, wysoki] [III poziom dowodów; klasa zaleceń B].

Optymalna dawka i recepta na antagonistów receptora 5-HT3) ocenione w kilku badaniach. Niestety, badania te były małe i dlatego trudno było zidentyfikować optymalne doustne i dożylne dawki antagonistów receptora 5-HT3) u dzieci. W praktyce klinicznej zalecane dawki ondansetronu wynoszą 5 mg / m2 lub 0,15 mg / kg, a dla granisetronu - 0,01 mg / kg lub 10 μg / kg raz dziennie.

Tylko dwa małe badania porównywały różnych antagonistów receptora 5-HT.3) u dzieci i młodzieży, i nie ma badań, które oceniałyby leki przeciwwymiotne pod względem ich skuteczności w zapobieganiu opóźnionym lub spodziewanym wymiotom wywołanym chemioterapią.

Wyniki

Konferencja konsensusowa ESMO-MASCC z 2009 r., Która koncentrowała się na stosowaniu leków przeciwwymiotnych, zaktualizowała klasyfikację leków przeciwnowotworowych pod względem ich potencjału wymiotnego, a także zalecenia dotyczące zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym przez różne schematy chemioterapeutyczne i radioterapeutyczne (tabele 5 i 6).

Odbyło się kilka ożywionych dyskusji wśród ekspertów i nie wszystkie zalecenia zostały przyjęte jednogłośnie. Kilku ekspertów twierdziło, że palonosetron powinien być lekiem z wyboru wśród antagonistów receptora 5-HT.3) w zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom wywołanym przez cisplatynę. Jednak większość ekspertów doszła do wniosku, że dwa dostępne badania nie są wystarczające, aby poprzeć takie zalecenie. Kolejna dyskusja dotyczyła pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym potencjale wymiotnym. Jedna trzecia ekspertów nie była przekonana, że ​​dostępne badania mogą poprzeć zalecenie dotyczące stosowania palonosetronu jako leku z wyboru wśród antagonistów receptora 5-HT3) z umiarkowanie wymiotną chemioterapią. Jednak większość ekspertów zgodziła się z zaleceniem, że palonosetron powinien być lekiem z wyboru w umiarkowanie wymiotnej chemioterapii, w której nie stosuje się kombinacji antracyklin-cyklofosfamidu. Grupa ekspertów zaleca stosowanie antracyklin-cyklofosfamidu, kombinacji leków przeciwwymiotnych, składającej się z aprepitantu, antagonisty receptora 5-HT, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym przez schemat antracyklin-cyklofosfamidu.3) i deksametazon (tabela 5). Ponieważ w żadnym randomizowanym badaniu nie badano palonosetronu w połączeniu z antagonistą receptora NK1, nie należy preferować żadnego konkretnego antagonisty receptora 5-HT3) w połączeniu z antagonistą receptora NK1 z chemioterapią antracyklinami-cyklofosfamidem. Większość ekspertów doszła do wniosku, że palonosetron powinien mieć pierwszeństwo w chemioterapii z antracyklinami-cyklofosfamidem, jeśli nie ma antagonisty receptora NK1.

Kontrola wymiotów znacznie się poprawiła w ostatnich latach. Dlatego w przyszłości należy zwrócić uwagę na kontrolowanie nudności. W rzeczywistości, chociaż wymioty i nudności pojawiają się i reagują na leczenie równolegle, nie są to te same zjawiska. Chociaż wymioty można obiektywnie zmierzyć pod względem liczby epizodów wymiotów, nudności są zjawiskiem subiektywnym, wymagającym innych przyrządów pomiarowych i innych definicji. Uznano również, że standardowy główny punkt końcowy badań wymiotnych, a mianowicie pełna odpowiedź na leczenie (zdefiniowana jako „brak wymiotów i konieczność stosowania leków ratujących życie”), nie dotyczy konkretnie nudności ani ochrony przed nudnościami. Dane uzyskane we wstępnych badaniach klinicznych kilku leków sugerują, że niektóre leki mogą być bardziej skuteczne przeciwko ostrym wymiotom, inne przeciwko opóźnionym wymiotom, ale istnieją leki, które są bardziej skuteczne przeciwko nudnościom niż przeciw wymiotom i odwrotnie. Identyfikacja i charakterystyka leków przeciw nudnościom oraz racjonalne włączenie tych leków do schematów przeciwwymiotnych mogą być głównym celem w nadchodzących latach..

Oprócz nudności, dodatkowe problemy terapii przeciwwymiotnej pozostają nierozwiązane, takie jak profilaktyka opóźnionych nudności i wymiotów wywołanych cisplatyną, nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię wysokimi dawkami, nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię skojarzoną oraz stosowanie leków przeciwwymiotnych u dzieci. Dlatego konieczne są dodatkowe badania tych problemów klinicznych, a także opracowanie nowych leków przeciwwymiotnych, które poprawią jakość życia pacjentów otrzymujących chemioterapię i / lub radioterapię.

Chemioterapia przeciwwymiotne

Mechanizm powstawania wymiotów po zażyciu leków chemioterapeutycznych jest słabo poznany. Oczywiście bodźce są ważne zarówno z obwodu obwodowego (przewodu pokarmowego), jak i ośrodkowego układu nerwowego. Schematyczne są przedstawione na rysunku. W szczególności metoklopramid blokuje receptory 5-HT3, a antagoniści 5-HT3 są szeroko stosowaną klasą leków przeciwwymiotnych.

Po 2-8 godzinach od dożylnego podania doksorubicyny i cisplatyny pacjentom pojawia się uczucie nudności i wymioty. Objawy utrzymują się przez 8–36 godzin. Przy przepisywaniu innych leków nie obserwuje się tak silnych objawów toksyczności..

Po jednym lub dwóch cyklach chemioterapii u niektórych pacjentów pojawiają się przedwczesne nudności i wymioty na widok pielęgniarki, lekarza, w ramach przygotowań do zabiegu wstępnego lub nawet w drodze do szpitala. Tacy pacjenci powinni otrzymać profilaktyczne środki przeciwwymiotne przed podaniem leków..

Różne leki są stosowane w celu zapobiegania lub zatrzymywania ataków wymiotów. Żadne z tych środków nie są jednakowo odpowiednie dla wszystkich pacjentów, a większość z nich powoduje jedynie częściowy efekt. Konieczne jest przeprowadzenie leczenia zapobiegawczego środkami przeciwwymiotnymi, a dla każdego pacjenta należy opracować metodę prób i błędów.

Uproszczony schemat procesów wywołujących wymioty podczas przyjmowania leków chemioterapeutycznych.
Miejsca stosowania leków przeciwwymiotnych nie są wskazane, ponieważ nie są dokładnie zainstalowane.
Zakłada się, że receptory 5-HT3 odgrywają rolę w centralnym i obwodowym mechanizmie występowania odruchu wymiotnego..
Leki chemioterapeutyczne mogą powodować uszkodzenie komórek błony śluzowej jelit. W tym przypadku 5-HT jest uwalniany z komórek enterochromafinowych.

Antagoniści receptorów 5-HT3 serotoniny. Związki tej klasy są głównym sposobem kontrolowania odruchu wymiotnego. Jednocześnie ulga w wymiotach spowodowanych przyjmowaniem cisplatyny występuje u 60% pacjentów, tj. Prawie w takim samym stopniu, jak w przypadku przepisania kombinacji metoklopramidu, maxolonu i deksametazonu. Selektywni antagoniści receptora 5-HT3 obejmują ondansetron, tropisetron i granisteron. Nie wiadomo, czy leki te działają na poziomie ośrodkowego czy obwodowego układu nerwowego..

Ondansteron jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Leki są dobrze tolerowane i bezpieczne. Okres półtrwania ondansteronu z osocza krwi wynosi około 3 h. Do działań niepożądanych leku należą ból głowy, przekrwienie i zaparcia. Przy upośledzonej czynności wątroby wydalanie leku spowalnia. Zazwyczaj ondansetron jest przepisywany w powolnym wlewie dożylnym w dawce 8 mg, następnie podaje się dwie powtarzane dawki w odstępie 4 godzin i 8 mg dwa razy dziennie przez 3 dni, aby zapobiec późnym atakom wymiotów.

Piperazynofenotiazyny. Leki te obejmują prochlorperazynę i perfenazynę. Są skuteczne u niektórych pacjentów, ale należy je stosować w dawkach zbliżonych do maksymalnych, które charakteryzują się rozwojem reakcji pozapiramidowych, szczególnie po podaniu dożylnym.

Alifatyczne fenotiazyny. Najczęstsze leki obejmują chlorpromazynę i promazynę. Działają bardziej uspokajająco niż przeciwwymiotnie i mają tendencję do obniżania ciśnienia krwi.

Metoklopramid. Najprawdopodobniej lek wpływa na region wyzwalający, prawdopodobnie blokując receptory dopaminy. Metoklopramid przyspiesza opróżnianie żołądka. Lek może być przepisywany domięśniowo lub dożylnie, po podaniu mogą wystąpić pozapiramidowe działania niepożądane, uczucie niepokoju i biegunka. W małych dawkach (10 mg doustnie lub dożylnie) lek ma niewielką skuteczność. Często stosuje się duże dawki metoklopramidu, aby zapobiec wymiotom..

Lek może być bardziej skuteczny w dużych dawkach, a niektóre badania wykazały, że jest skuteczniejszy niż fenotiazyny. Metoklopramid może działać jako antagonista receptorów 5-HT3. Duże dawki nie powodują znaczących skutków ubocznych pozapiramidowych. W randomizowanych badaniach metoklopramid w dużych dawkach przewyższa fenotiazyny..

Benzodiazepiny. Chociaż związki te nie mają właściwości przeciwwymiotnych, ich podawanie ułatwia pacjentom tolerowanie ataków wymiotnych. Narkotyki powodują u pacjentów stan senności, w którym zapominają o mdłościach. W tym celu stosuje się dożylne podawanie lorazepamu.

Pochodne butyrofenonu. Te środki są blokerami receptorów dopaminy działającymi na ośrodkowy układ nerwowy. Najczęściej stosuje się halopirydol, który jest do pewnego stopnia skuteczny w zapobieganiu wymiotom wywołanym przez cisplatynę..

Aprepitant Antagoniści receptorów P-neurokininy (1NK1) w ośrodkowym układzie nerwowym mają wyraźne właściwości przeciwwymiotne. Aprepitant jest pierwszą z tej grupy związków wprowadzoną do praktyki klinicznej. Jest dobrze wchłaniany z jelita, a maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest 4 godziny po podaniu. Lek jest niszczony w wątrobie, jednak przy umiarkowanym naruszeniu funkcji narządu nie można wybrać jego dawki.

W randomizowanych badaniach wykazano, że wraz z wyznaczeniem aprepitantu, wraz z deksametazonem i ondansetronem, można kontrolować stan nudności i odruch wymiotny. Ważną właściwością leku jest jego zdolność do tworzenia długiego działania przeciwwymiotnego u pacjentów, trwającego 4 dni. Pozwala to skutecznie kontrolować ataki wczesnych i późnych nudności i wymiotów. Zwykle pierwszego dnia przepisywana jest dawka dzienna 125 mg, a następnie 80 mg przez dwa dni, które przyjmuje się godzinę po podaniu leków chemioterapeutycznych.

Lek wchodzi w interakcje z innymi lekami, które są detoksykowane przez układ oksydazy cytochromowej w wątrobie. Należą do nich leki przeciwdrgawkowe, wiele antybiotyków i leki przeciwgrzybicze. Aprepitant przyspiesza metabolizm warfaryny.